Ein im November 1855 in Schweinfurt gegründetes Eisenbahnkomitee hatte in Zusammenarbeit mit der kurhessischen Friedrich-Wilhelms-Nordbahn-Gesellschaft das Ziel eine Verbindung von Schweinfurt über Kissingen, Neustadt/Saale, Bischofsheim v.d. Rhön nach Fulda und Bebra zu schaffen. Dieses auch als Rhönbahn bezeichnete Projekt sollte jedoch schon 1860 mit den kurhessischen Präferenzen zum Bau einer Querverbindung von Schlüchtern nach Gemünden konkurrieren. Auch die großherzoglich-sächsische Regierung zu Meiningen zeigte ihrerseits nun Interesse an einer Verbindung zur Ludwigs-West-Bahn.

Dadurch rückte die Verbindung von Schweinfurt nach Kissingen in den vordringlichen Bedarf. Mit dem am 20.03.1861 präsentierten Gutachten wurde das Rhönbahnprojekt nun zu Gunsten einer Linie von Schweinfurt zum "Weltbad Kissingen" aufgegeben. Eine erneute Eingabe des Herzogtums Sachsen-Meiningen stieß beim Schweinfurter Stadtrat auf Gehör, die nun ihrerseits auf die Notwendigkeit einer fränkisch-thüringischen Zweigbahn plädierten. So gab es anschliessend viele Diskussionen ob der Bahnbau nun privat als Zweigbahn oder als staatliche Hauptbahn gebaut werden solle. Die bayerische Staatsregierung sah dennoch weiterhin keinen vorrangigen Bedarf für eine Durchbindung nach Meinigen und wollte erst einmal das innerbayerische Netz ausbauen. Ausschlaggebend für den Bau war dann schliesslich der Deutsche Krieg von 1866. Den notwendigen Impuls gab König Ludwig II. persönlich da sich die meisten preußisch-bayerischen Auseinandersetzungen im nördlichen Unterfranken abspielten. Eine schnelle Eisenbahnverbindung wäre daher aus militärischer Sicht von Bedeutung. Aufgrund der geographischen Gegebenheiten an der Wasserscheide zwischen Saale und Wern und der damit verbundenen Steigungen entschied man sich statt einer Fortführung über Kissingen zu einem Abzweig nahe Oerlenbach welcher mit der Station Ebenhausen realisiert wurde.

Nachdem die Strecke in ihren Glanzzeiten ein beachtliches Angebot von Schnellzügen aufzuweisen hatte, kam es mit Ende des Zweiten Weltkrieges zu einem jähen Erliegen des Verkehrs an der innerdeutschen Grenze zwischen Rentwertshausen und Mühlfeld. Zu Anfang wurde auf westdeutscher Seite nur noch bis Mellrichstadt gefahren, wobei auch ein Schnellzug nach München dabei war. Erst 1947 wurde auch Mühlfeld wieder bedient was aber nur bis 1966 währen sollte. Aufgrund des deutlich verringerten Verkehrs wurde das zweite Gleis zwischen 1947 und 1950 abgebaut. Mit der Deutschen Einheit erfolgte bis August 1991 dann ziemlich schnell der Lückenschluss wodurch die Strecke am 28.09.1991 feierlich wiedereröffnet werden konnte.