Ingolstadt war bereits in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts zur Hauptlandesfestung Bayerns ausgebaut worden. Im November 1867 erfolgte die Einweihung der Strecke München-Ingolstadt. So wurden Stimmens seitens des Militärs laut eine bessere Anbindung nach Regensburg zu schaffen um auch diesen wichtigen strategischen Punkt an der Donau besser erreichen zu können. Nachdem die strittige Frage über den Standort des Ingolstädter Hauptbahnhofs geklärt werden konnte liess sich das Militär auch nicht lange bitten und unterstützte den Bau der Strecke innerhalb von Ingolstadt mit ihrer neugegründeteten Eisenbahnkompanie tatkräftig. Die Einweihung des neuen Ingolstädter Empfangsgebäudes am alten Exerzierplatz erfolgte zeitgleich mit der Betriebsaufnahme der Donautalbahn von Regensburg nach Ingolstadt im Juni 1864. Heute werden sowohl diese Strecke als auch die im August 1874 eröffnete Fortführung über Ingolstadt nach Neuoffingen als Donautalbahn bezeichnet. Die Strecke ist in ihrer gesamten Länge eingleisig und seit 1978 elektrifziert. Die Brückenbauwerke wurden zum Teil bereits für einen zweigleisigen Ausbau vorbereitet wie man an der Ilmbrücke bei Rockolding gut sehen kann.

Neben dem Kalkwerk in Saal gibt es im Bereich zwischen Neustadt (Donau) und Ingolstadt mehrere große Anschlüsse der Bayernoil in Neustadt, Vohburg und Ingolstadt sowie der Ruhr Oel in Münchsmünster. Weiterhin wird die Güter- und Kesselwagenwerkstätte der EuroMaint Rail in Oberhausen bedient. So sind dann neben den üblichen E-Loks im Güterverkehr auch Exoten wie die Dieselbaureihe 247 (britische Class 77) unter Fahrdraht anzutreffen. In Manching gab es ab 1994 eine "Rollende Landstraße" nach Brennersee die allerdings 2005 ihren Betrieb einstellte.

Laut Kursbuch 1944/45 wurden die bereits aufgelösten Halte Regensburg-Schützenheim, Regensburg-Pflanzgarten und Kleinprüfening nur durch den Allinger Bockel bedient, womit sie vermutlich schon seit 1967 nicht mehr existieren. Es folgten 1980 Arnhofen und Manching 1980 (wahrscheinlich auch Matting), weiterhin 2003 Thaldorf-Weltenburg und 2005 Sinzing (b Regensburg) welcher durch einen Halt in Ortsnähe ersetzt wurde. Der während des Wiederaufbaus des Ingolstädter Haupbahnhofs nach dem Zweiten Weltkrieg provisorische eingerichtete Halt Manching West hatte nur von 1948 bis 1955 Bestand.

Der Bahnhof Thaldorf-Weltenburg sollte eigentlich 2013 wieder reaktiviert werden um im Abschnitt Regensburg-Neustadt neben Matting wenigstens noch eine weitere Ausweichmöglichkeit zu haben. In einem Entwurf einer Infrastrukturliste für den Deutschlandtakt vom 17.08.2021 soll hier ein Kreuzungsbahnhof für den Güterverkehr entstehen. Weiterhin ist darin ein zweigleisiger Abschnitt Vohburg-Münchsmünster aufgeführt.

Im heutigen Personenverkehr wird die Strecke im "Regensburger Stern" seit 2011 ausschliesslich von der Agilis mit der Baureihe 440 (Alstom Coradia Continental) bedient. Fernverkehr verirrt sich nur in Ausnahmefällen hierher.